Arl4A可調控癌細胞 中表皮生長因子受體(EGFR)之降解

臺大醫學院分子醫學研究所教授李芳仁團隊日前發表重要研究成果，揭示小GTP酶Arl4A調控蛋白質受體運輸至溶酶體（lysosome）降解的新穎機制，並証明Arl4A的表現是維持表皮生長因子（EGF）受體EGFR不被快速降解的分子機轉之一。該論文於2023年11月29日刊登於《自然通訊》Nature Communications卓越期刊，受到國際重視。

肺癌向來是極具危險性的疾病。其中，EGFR基因突變所導致的肺癌尤其常見。正常的EGFR是刺激細胞增生的重要接受器，接受到EGF刺激後會被內吞入細胞內，在去除泛素（ubiquitin）的標記後，最終藉由多囊泡體（MVB）跟溶酶體的結合而降解掉，以嚴格控制細胞的增生而不致癌化。而在肺癌中的EGFR突變體因為變得難以被細胞降解，促使細胞不斷傳遞增生的訊號而形成癌症。近年來，雖然有標靶治療藥物可抑制EGFR，但抗藥性問題已逐漸浮現，需要更了解EGFR的調控機制才能開創其他治療方向。

李芳仁教授團隊經過多年的研究，首次發現Arl4A在細胞內扮演著抑制EGFR降解的角色。Arl4A可以與ESCRT-II複合物中的蛋白質VPS36結合，使得EGFR上的泛素標記無法去除，無法去除泛素的EGFR進入多囊泡體受阻，而無法有效率地被溶酶體降解。重點是，若抑制細胞內Arl4A與VPS36的結合，EGFR和EGFR突變體皆可因此快速送入溶酶體進行降解，導致癌細胞更容易進入凋亡（apoptosis）狀態。此外，抑制Arl4A表現還會增加以EGFR為標的的抗癌藥物（Gefitinib）的敏感性，從而提高藥物的毒殺效應。未來如能發現Arl4A的抑制劑，可望對EGFR有突變和降解抗性的肺癌種類，提供治療的新方向。

此篇研究首度揭示Arl4A調控EGFR降解的分子機制，為癌症治療提供嶄新的研究方向與希望。李教授的團隊將繼續研究Arl4A調控細胞囊泡運輸的分子機制，期待能為臨床疾病的治療貢獻新的線索。

感謝國家衛生研究院及教育部支持對此項研究計畫支持。

研究成果全文：https://doi.org/10.1038/s41467-023-42979-9